《自然免疫》报道上海生科院转录因子c-Fos/ AP1调控T细胞受体研究新进展

[中科部落-www.buloli.com-文章ID:40126]     6月19日出版的《自然免疫》(Nature Immunology)杂志报道了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘小龙研究组的最新研究发现：转录因子c-Fos/ AP1通过调节重排酶RAG的定位调控T细胞受体β链基因(Tcrb)重排的顺序性。

    T细胞之所以能够识别并清除各种各样的病原体，是因为在此过程中起关键作用的T细胞受体(T cell Receptor, TCR)更具多样性。TCR的多样性是通过编码其可变区的基因片段在重排酶RAG的介导下重排而产生的。TCRβ链可变区基因座由胚系V、D和J三组基因片段组成，在每个V片段的3′端，J片段的5′端以及D片段的两端均含有保守的重排识别信号(RSS)，在特定的分化成熟阶段，RAG通过识别这些RSS进行V-D和D-J重排。研究者们很早就发现Tcrb重排遵循严格的顺序性，即D-J重排总是先发生，继而再进行V-DJ的重排。显然Tcrb重排的顺序性对于TCR高度多样性的产生至关重要，然而调控这种重排规律的分子机制一直不清楚。

    刘小龙研究组的博士研究生王晓明等研究人员发现介导D-J重排的D片段3′端RSS含有物种间高度保守的转录因子c-Fos/AP-1结合位点，在小鼠Tcrb重排过程中，c-Fos高水平表达并结合到该位点。进一步的实验显示c-Fos招募RAG并促进RAG结合到D片段3′端RSS，增强D-J的重排并同时抑制V-D的重排，从而保证了D-J重排的优先性。实验结果还揭示c-Fos/AP-1 的这种调控功能依赖于c-Fos与RAG的结合作用而不需c-Fos的转录调控作用。更为重要的是，这一新发现的机制在动物体内得到了验证，在c-Fos基因敲除的小鼠中，Tcrb重排严重受损，并且重排顺序也发生了错乱；而同期进行的不含AP-1位点的Tcrb基因的重排没有受到影响。

    上述工作揭示了c-Fos/AP-1对Tcrb重排顺序性的分子调控机制，这一发现为我们深入了解基因重排的调控具有重要的意义；并且该工作首次报道c-Fos在组织特异性的调控过程中不需要其转录调控功能。鉴于上述重要发现，作为一个新的“研究亮点”，Nature Reviews Immunology杂志对该工作进行了点评。
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